Nuevo tratamiento para el Covid-19: Un péptido desarrollado por científicos del MIT

Un grupo de químicos del MIT ha diseñado un péptido que se puede unir a parte de la proteína espiga del coronavirus, con lo que esperan evitar que el virus pueda ingresar a las células humanas.

 Crédito: Christine Daniloff, MIT.

Con la esperanza de desarrollar un posible tratamiento para COVID-19, un equipo de químicos del MIT ha diseñado un candidato a medicamento que creen que puede bloquear la capacidad de los coronavirus para ingresar a las células humanas. El fármaco potencial es un fragmento proteico corto, o péptido, que imita una proteína que se encuentra en la superficie de las células humanas.

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Los investigadores han demostrado que su nuevo péptido puede unirse a la proteína viral que usan los coronavirus para ingresar a las células humanas, desarmándolo potencialmente.

“Tenemos un compuesto principal que realmente queremos explorar, porque de hecho, interactúa con una proteína viral de la forma en que predijimos que interactuara, por lo que tiene la posibilidad de inhibir la entrada viral en una célula huésped”. dice Brad Pentelute, profesor asociado de química del MIT, que lidera el equipo de investigación.

El equipo del MIT informó sus hallazgos iniciales en una preimpresión publicada en bioRxiv , un servidor de preimpresión en línea, el 20 de marzo. Han enviado muestras del péptido a los colaboradores que planean realizar pruebas en células humanas.

Focalización molecular

El laboratorio de Pentelute comenzó a trabajar en este proyecto a principios de marzo, después de que un grupo de investigación en China publicara la estructura Cryo-EM de la proteína espiga de coronavirus , junto con el receptor de células humanas al que se une. Los coronavirus, incluido el SARS-CoV-2, que está causando el brote actual de COVID-19, tienen muchos picos de proteínas que sobresalen de su envoltura viral.

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Los estudios de SARS-CoV-2 también han demostrado que una región específica de la proteína espiga, conocida como dominio de unión al receptor, se une a un receptor llamado enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Este receptor se encuentra en la superficie de muchas células humanas, incluidas las de los pulmones. El receptor ACE2 también es el punto de entrada utilizado por el coronavirus que causó el brote de SARS 2002-03.

Con la esperanza de desarrollar fármacos que pudieran bloquear la entrada viral, Genwei Zhang, un postdoctorado en el laboratorio de Pentelute, realizó simulaciones computacionales de las interacciones entre el receptor ACE2 y el dominio de unión al receptor de la proteína espiga del coronavirus. Estas simulaciones revelaron la ubicación donde el dominio de unión del receptor se une al receptor ACE2, un tramo de la proteína ACE2 que forma una estructura llamada hélice alfa.

“Este tipo de simulación puede darnos una visión de cómo los átomos y las biomoléculas interactúan entre sí, y qué partes son esenciales para esta interacción”, dice Zhang. “La dinámica molecular nos ayuda a reducir regiones particulares en las que queremos centrarnos para desarrollar terapias”.

El equipo del MIT luego utilizó la tecnología de síntesis de péptidos que el laboratorio de Pentelute ha desarrollado previamente, para generar rápidamente un péptido de 23 aminoácidos con la misma secuencia que la hélice alfa del receptor ACE2. Su máquina de síntesis de péptidos basada en el flujo de sobremesa puede formar enlaces entre los aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas, en aproximadamente 37 segundos, y se tarda menos de una hora en generar moléculas de péptidos completas que contengan hasta 50 aminoácidos.

“Hemos construido estas plataformas para un cambio realmente rápido, por lo que creo que es por eso que estamos en este punto en este momento”, dice Pentelute. “Es porque tenemos estas herramientas que hemos desarrollado en MIT a lo largo de los años”.

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Muchas variantes del péptido para tratar el Covid-19

Aunque el MIT ha estado reduciendo la investigación en el campus desde mediados de marzo, el laboratorio de Pentelute recibió un permiso especial que permite que un pequeño grupo de investigadores continúe trabajando en este proyecto. Ahora están desarrollando unas 100 variantes diferentes del péptido con la esperanza de aumentar su fuerza de unión y hacerlo más estable en el cuerpo.

“Confiamos en que sabemos exactamente dónde está interactuando esta molécula, y podemos usar esa información para guiar aún más el refinamiento, para que podamos obtener una mayor afinidad y una mayor potencia para bloquear la entrada viral en las células”, dice Pentelute.

Mientras tanto, los investigadores ya han enviado su péptido original de 23 aminoácidos a un laboratorio de investigación en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai para realizar pruebas en células humanas y potencialmente en modelos animales de infección por COVID-19.

Mientras que docenas de grupos de investigación en todo el mundo están utilizando una variedad de enfoques para buscar nuevos tratamientos para COVID-19, Pentelute cree que su laboratorio es uno de los pocos que actualmente trabajan en fármacos peptídicos para este propósito. Una ventaja de estos medicamentos es que son relativamente fáciles de fabricar en grandes cantidades. También tienen una superficie más grande que las drogas de molécula pequeña.

“Los péptidos son moléculas más grandes, por lo que realmente pueden adherirse al coronavirus e inhibir la entrada en las células , mientras que si usas una molécula pequeña, es difícil bloquear toda el área que está usando el virus”, dice Pentelute. “Los anticuerpos también tienen una gran área de superficie, por lo que también podrían resultar útiles. Esos simplemente tardan más en fabricarse y descubrirse”.

Un inconveniente de los fármacos peptídicos es que generalmente no pueden tomarse por vía oral, por lo que tendrían que administrarse por vía intravenosa o inyectarse debajo de la piel. También tendrían que modificarse para que puedan permanecer en el torrente sanguíneo el tiempo suficiente para ser efectivos, en lo que el laboratorio de Pentelute también está trabajando.

“Es difícil proyectar cuánto tiempo tomará tener algo que podamos probar en los pacientes, pero mi objetivo es tener algo en cuestión de semanas. Si resulta ser más desafiante, puede llevar meses”, agregó.

Más información: G. Zhang et al.  he first-in-class peptide binder to the SARS-CoV-2 spike protein, bioRxiv (2020) . DOI: 10.1101 / 2020.03.19.999318

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